Avengers ve X-Men, gerçekliği değiştirebilen mutant güçleri Marvel Evreni'nin dokusunu zedeleyen Scarlet Witch'in kaderinin ne olacağına karar vermek üzere bir araya gelirler. Kahramanlar eski takım arkadaşlarının hayatı üzerine tartışırlarken, bir beyaz ışık dalgası hepsini içine alır. Bir an içinde bütün Marvel Evreni sonsuza dek değişir!

House of M eskisinden çok farklı bir dünyadır. Magneto'nun demir eli ve çocukları Quicksilver ile Scarlet Witch'in yönetimindeki mutantlar artık insanoğluna hükmetmektedirler. Mutant hakimiyetine karşı direnmek amacıyla farklı yerlere dağılmış sadece birkaç kahraman grubu bulunmaktadır. Dünyanın olması gerektiği halini hatırlayan tek kişi Wolverine'ken kahramanların House of M'i nasıl alaşağı edecekleri de büyük bir soru işaretidir.